REC: Neuer Diagnose- und Screeningmarker für M. Wilson

Mit der Ratio des relativen austauschbaren (exchangeable) Cu (REC) steht ein sensitiver und spezifischer Marker für den M. Wilson zur Verfügung. Es handelt sich beim austauschbaren Kupfer um den locker an Albumin gebundenen Anteil des Kupfers der mittels Chelator (z.B. EDTA) leicht extrahiert und dann gemessen werden kann. Bezogen auf die Gesamtkupferkonzentration im Serum (Quotient aus rel. exch. Cu/Gesamtkupfer) ergibt sich die Ratio (REC). Es konnten durch diesen Marker alle Patienten mit einem M. Wilson von Gesunden und von heterozygoten Mutationsträgern zu 100% unterschieden werden1, was in Familienscreenings bestätigt wurde2. Auch konnten aus einem Kollektiv von Erwachsenen und Kindern mit verschiedenen Lebererkrankungen diejenigen mit einem M. Wilson mit sehr hoher Sensitivität und Spezifität diskriminiert werden3.

Beim M. Wilson handelt es sich um eine autosomal rezessiv vererbliche Erkrankung des Kupferstoffwechsels mit gestörtem Kupfertransport und biliärer Kupferexkretionsstörung. Dies führt zur Kupferakkumulation in verschiedenen Geweben, insbesondere in der Leber und im ZNS. Ursächlich liegen Mutationen im ATP7B-Gen auf  Chromosom 13 zu Grunde. Je früher die Diagnose gestellt und eine Therapie begonnen wird, desto besser ist die Langzeitprognose bis hin zu einer normalen Lebenserwartung.

Die übliche spezifische Labordiagnostik umfasst die Bestimmung von Coeruloplasmin und Kupfer im Serum, die Messung der Kupferausscheidung im 24h-Urin, die Cu-Konzentration der Leber und die genetische Untersuchung auf eine Mutation im ATP7B-Gen.

Typischerweise werden beim M. Wilson erniedrigte Coeruloplasmin- und Kupferkonzentrationen im Serum, erhöhte Cu-Konzentrationen im Lebergewebe sowie eine erhöhte Ausscheidung von Kupfer im Urin gefunden. Allerdings unterliegen diese Parameter diversen Einflüssen, die eine Diagnose erschweren können und zu einer eingeschränkten Sensitivität und Spezifität führen:

1.   Coeruloplasmin: Wenig spezifisch und nicht zum Screening geeignet4. Als Akutephase-Protein kann bei inflammatorischen Prozessen eine Verminderung maskiert sein. Die Einnahme von Östrogenen bzw. oralen Kontrazeptiva, Schwangerschaft, Entzündungen und Stress führen zu höheren Werten. Beim nephrotischen Syndrom sowie bei Malabsorption oder durch enterale Verluste sind dagegen niedrigere Werte zu erwarten.

2.  Kupfer im Serum: Die Konzentration von Cu im Serum oder Plasma unterliegt einer zirkadianen Rhythmik mit morgendlichem Maximum und nimmt mit dem Alter zu. Unter Kortikosteroidtherapie und bei endogenem Hypercortisolismus finden sich erniedrigte Cu-Konzentrationen. Da >90% des Kupfers an Coeruloplasmin gebunden sind, führen alle Zustände, die einen Coeruloplasminmangel bzw. eine Coeruloplasminerhöhung bewirken zu einer gleichsinnigen Veränderung der Cu-Konzentration.

3.  Fraktion des nicht an Coeruloplasmin gebundenen Kupfers: Sog. „freies Cu“, berechnete Größe mit eingeschränkter Spezifität. Siehe Einflussgrößen für Coeruloplasmin und Kupfer.

4.   Kupfer im Urin: Repräsentation des nicht an Coeruloplasmin gebundenen Kupferanteils. Ebenfalls erhöht bei Cholestase und Autoimmunerkrankungen der Leber.

5.  Kupferkonzentration des Lebergewebes: Invasive Untersuchung bei oft inhomogener Verteilung des Kupfers. Erhöhte Werte werden auch bei Cholestase und PBC gefunden.

6.  Mutationen im ATP7B-Gen: Mehr als 300 Mutationen bekannt.

 

Entscheidungsgrenze der Ratio des relativen austauschbaren Kupfers (REC):                                                                                                                                                                                 Werte> 18,5% deuten, bei entsprechender Klinik, mit hoher Wahrscheinlichkeit auf einen M. Wilson hin.

Präanalytik, Versand, Untersuchungsmethode:

Für die Bestimmung des REC benötigen wir 2ml Serum (tiefgefroren).

Methode: ICP-MS

Literatur:

1.    El Balkhi S et al. Relative exchangeable copper: A highly sensitive and highly specific biomarker for Wilson’s disease diagnosis. Clin Chim Acta 2011;412: 2254-2260.

2.    Trocello JM et al. Relative Exchangeable Copper: A Promising Tool for Family Screening in Wilson Disease. Mov Disord. 2014;29:558-562.

3.    Mallet I et al. Le cuivre échangeable: un nouveau marqueur pour le diagnostic de la maladie de Wilson. Association Française pour l’Étude du Foie 2013. Communication orale.

4.    Thomas L. Labor und Diagnose, 8. Auflage 2012.

Ansprechpartner für medizinische Fragen: 

Dr. med. Bettina Lang-Rauch

Ärztin für Laboratoriumsmedizin

Tel.: +49 6221 3432-575

bettina.lang-rauch@labor-limbach.de  

Ansprechpartner für technische Fragen:

Huber Thomas

Tel.: +49 6221 3432-134

thomas.huber@labor-limbach.de