Laborinformationen

Molekulargenetische Diagnostik - multiple endokrine Neoplasie Typ II (familiäres medulläres Schilddrüsencarcinom) Mutation des RET-Proto-Onkogens

Pathophysiologie und klinische Bedeutung

Ein Viertel der medullären Schilddrüsencarcinome kommt familiär gehäuft im Rahmen der multiplen endokrinen Neoplasie Typ II (MEN 2) vor. Der Erbgang ist autosomal dominant, das heißt, die Hälfte der Nachkommen ererbt die Fähigkeit, das Syndrom auszubilden. Genträger der MEN-2-Mutation entwickeln eine hohe Wahrscheinlichkeit, ein manifestes medulläres Schilddrüsencarcinom zu entwickeln. Ursache sind 8 verschiedene Punktmutationen des auf Chromosom 11 lokalisierten RET-Proto-Onkogens, das für einen Tyrosinkinase-Rezeptor codiert. Die Mutation führt zu einer Aktivierung des Rezeptors, der über viele Zwischenstufen Wachstumsvorgänge initiiert (aktiviertes Onkogen). Da es sich um eine Keimbahnmutation handelt, läßt sich die Mutation in allen Körperzellen, so auch Blutzellen, nachweisen. Der Nachweis kann vor Ausbruch der Erkrankung in einem präsymptomatischen Stadium erfolgen und erlaubt dann eine kurative Therapie.

Das MEN-2-Syndrom kommt in 3 Varianten vor: bei der MEN 2a entwickeln die Mehrheit der Patienten im Laufe ihres Lebens neben dem medullären Schilddrüsencarcinom auch ein Phäochromozytom und einen primären Hyperparathyreoidismus, bei der seltenen MEN 2b fehlt die Nebenschilddrüsenbeteiligung, dafür tritt eine Schleimhautganglioneuromatose und ein marfanoider Habitus hinzu; daneben existiert auch ein familiäres medulläres Schilddrüsencarcinom (FMTC) ohne weitere Endokrinopathien. Zwischen den verschiedenen Mutationen des RET-Proto-Onkogens (Genotyp) und den verschiedenen Varianten des MEN-2-Syndroms (Phänotyp) findet sich eine Korrelation (siehe Tabelle). Neben der Keimbahnmutation (ererbt) treten RET-Mutationen auch als somatische Mutation (im Laufe des Lebens erworben) in Tumoren des sporadischen medullären Schilddrüsencarcinoms auf.

Genotyp Phänotyp
Exon 10 Codon 609, 610, 612 Familiäres MTC, MEN 2a
Exon 11 Codon 634 MEN 2a
Exon 13 Codon 720 Familiäres MTC
Exon 16 Codon 936 MEN 2b

Indikation zur Bestimmung der RET-Mutation

- Alle Mitglieder einer MEN-2-Familie

Bei klinisch betroffenen Familienmitgliedern kann die Art der RET-Mutation bestimmt werden, in eine zweiten Schritt können alle Blutsverwandten untersucht werden, ob sie Genträger dieser Mutation sind. Nicht-Genträger können nach Bestätigungsanalyse von weiteren Überwachungsuntersuchungen ausgeschlossen werden. Genträger sollten sich jährlich biochemischen Screeninguntersuchungen unterziehen, um frühzeitig ein medulläres Schilddrüsencarcinom, ein Phäochromozytom und eine Hyperparathyreoidismus zu sichern. Gegebenen falls kann auch eine prophylaktische Thyreoidektomie im präsymptomatischen Stadium erfolgen.

- Alle Patienten mit sporadischern medulläre Schilddrüsencarcinom

Es zeigt sich, dass 3-5% der sporadischen medullären Schilddrüsencarcinome in Wahrheit familiär Formen sind, entweder Neumutationen oder Indexfälle bei unsicheren Angaben zur Familienanamnese. Bei Nachweis einer Keimbahnmutation sollte wie bei MEN-2-Patienten vorgegangen werden (siehe oben).

Material: 5 ml EDTA-Blut

Methode: DNA-Extraktion, PCR-Reaktion, Sequenzierung aller Abschnitte des RET-Proto-Onkogen mit bekannten Mutationen.