Laborinformation

Tuberkulose

Mikrobiologisches Untersuchungsmaterial

Es ist eine Kombination verschiedener klassischer Methoden notwendig:

Anamnese, Bildgebung, Materialgewinnung, ggf. invasive Verfahren, Mikroskopie, Kultur, Nukleinsäureamplifikation (NAT), ggf. immunologische Verfahren (z.B. Quantiferon-Test). Bei noch nicht gesicherter Diagnose und einfacher Probengewinnung sind mindestens 3 Proben an 3 verschiedenen Tagen für Mikroskopie, Kultur und NAT zu entnehmen. In diagnostisch besonders schwierigen Fällen kann eine größere Anzahl von Proben angezeigt sein.

 

Sputum
  • Erstes Morgensputum durch Abhusten aus tiefen Atemwegen mit möglichst geringer Speichelkontamination
  • Keine Mundspülung vor Sputumgewinnung, kein Sammelsputum (wenn notwendig: max. Zeitraum 1Std.)
  • Sputuminduktion mit 5-10%NaC-Inhalation möglich, Cave: Infektionsgefahr durch Aerosole
  • Bronchoskopie ist bei Erwachsenen, bei Kindern Magennüchternsekret vorzuziehen
 
2-5 ml
Bronchialsekret
  • Bronchoskopisch gewinnen
  • Trachealsekret von intubierten Patienten oder Trachealtubus wegen Kontamination mit Begleitkeimen weniger sinnvoll.
  • Cave: Lokalanästhetika bei Bronchoskopie, möglichweise Verfälschung des Ergebnisses wegen Bakterizidie
 
2-5 ml
(mind.2ml)  
BAL
  • Möglichst gezielt betroffenes Segment lavagieren
  • Recovery-Flüssigkeit ohne weitere Behandlung gesondert für Tb auffangen
0-30 ml
mind. 20 ml  
Geschützte Bürste und bronchoskopisch gewonnene Biopsie
  • Wegen Gefahr der Austrocknung ca. 0,5ml sterile phys. NaCl zufügen
  • Cave: Lokalanästhetika bei Bronchoskopie, möglichweise Verfälschung des Ergebnisses wegen Bakterizidie.
 
 
Magennüchternsekret, Magenspülwasser
  • Bei Kindern ist Magennüchternsekret oder-spülwasser der Sputuminduktion vorzuziehen.
  • Bei älteren Kindern und Erwachsenen ist bronchoskopisch gewonnenes Material oder Sputum dem Magensaft vorzuziehen.
  • Magennüchternsekret/-spülwasser müssen mit Phosphatpuffer neutralisiert werden.
  • (bei Fa. Wörner zu bestellen.)
 
2-5ml/20-30ml
Urin
  • Vorzugsweise Morgenurin nach Einschränkung der Flüssigkeitszufuhr am Vorabend
  • Kein Mittelstrahlurin, kein Sammelurin, nicht aus Urinauffangbeuteln, (Ausnahme Säuglinge, Kleinkinder)
  • Entnahme unter Vermeidung mikrobieller Verunreinigung
 
mind. 30ml
Sperma, Prostatasekret
  • In sterilem Gefäß auffangen , ohne Zusatz versenden
 
 
Stuhl
  • Stuhlproben nur bei Patienten mit zellulärem Immundefekt untersuchen
  • Endoskopisch gewonnene Biopsien sind bei Verdacht auf Darm-TB vorzuziehen
 
1-2 g
Menstrualblut
  • Gynäkologisch gewinnen und zu gleichen Teilen mit sterilem Wasser versetzen
 
 
Blut
  • Nur Vollblut (Citratblut), Untersuchung nur sinnvoll bei Patienten mit zellulärem Immundefekt, das Citratblut wird im Labor in Blutkulturmedien überführt, Bebrütungsdauer: 8 Wochen
  • Die Blutprobe muss im Fieberanstieg entnommen werden!
 
5-10 ml
Knochenmark
  • Knochenmarkbiopsate und –aspirate sind zu behandeln wie Blut (Citratzusatz)
 
 
Abstrichtupfer/ Wundmaterial
  • Abstrichtupfer sind im Regelfall nicht geeignet, Alternativen wie Punktion, Biopsie etc. sind überlegen und vorzuziehen.
  • Falls kein Eiter eingeschickt werden kann, so viel Material wie möglich mit dem Tupfer aufnehmen, für die allg. Bakteriologie weiteren Abstrich entnehmen.
 
 
Gewebe, Biopsien
  • So viel Material wie möglich gewinnen, Probe mit Zusatz von steriler, physiologischer NaCl vor Austrocknung schützen.(ohne Formalin)
  • Gewebeprobe immer auch histologisch untersuchen!
 
 
Körperflüssigkeiten (Punktionen, Aspirate, Exsudate)
  • Liquor, nativ- nicht in BK-Flaschen!
  • Andere Körperflüssigkeiten (Pleuraexsudat, Perikardflüssigkeit, Synovialflüssigkeit, Abszesspunktat)
  • Blutige Proben evt. Zusatz von Citrat erforderlich, so viel wie möglich entnehmen!
 

Interferon-Gamma-Release Assays (IGRA

Interferon-Gamma-Release Assays (IGRA)

Indikation:

  • Gezielte Testung nach Risiko-Kontakt mit einem Indexfall, bei Personen >15Jahre, die Testung sollte ca. 6-8 Wochen nach dem Kontakt stattfinden, ggf. Testung direkt nach Kontakt um Ausgangswert zu haben.
  • Testung im Rahmen der verpflichtenden arbeitsmedizinischen Vorsorge
  • Suche nach einer latenten Tuberkuloseinfektion vor einer immunsuppressiven Therapie
  • Bei V.a. auf eine aktive TB, ersetzt aber nicht den kulturellen Nachweis!
Untersuchungsmaterial und Präanalytik des QuantiFeron-TB Gold-Testes
Die speziellen Abnahmeröhrchen müssen bei uns angefordert werden (Tel-Nr-06221-3432151). Bitte nur so viele anfordern wie benötigt werden, da bei uns die Spezialröhrchen nur in gleicher Anzahl wie Laborteste vorrätig sind.
  • Blut in Spezialröhrchen abnehmen (schwarze Markierungslinie), danach 10x über Kopf hin- und herdrehen, nicht schütteln, Röhrchen sollten bei Abnahme 17-25°C haben.
  • Option 1: Röhrchen vor Inkubation innerhalb 16Std. verschicken (17-27°C), Abnahme kurz vor Eintreffen des Laborkuriers.
  • Option 2: Inkubation bei 37°C für 16-24Std., danach 15 min zentrifugieren, anschl. Versendung der Röhrchen innerhalb von 3 Tagen zum Labor.
  • Die Proben nicht kühlen oder einfrieren; Lagerung und Probentransport erfolgt bei Raumtemperatur.
 
3x 1ml

Allgemeine Informationen zur Tuberkulose

Epidemiologie

Weltweit verzeichnete die WHO 2011 8,7 Millionen neue Erkrankungen mit 1,4 Millionen Todesfällen, darunter 500 000 Kinder und Jugendliche unter 14 Jahren von denen 64.000 gestorben sind. Trotz erheblicher Erfolge in den letzten 10 Jahren erhält etwa nur ein Viertel der Erkrankten weltweit eine ausreichende medikamentöse Therapie.

Deutschland gehört neben anderen westlichen Industriestaaten zu den Ländern mit niedriger Tuberkulose-Inzidenz (5,3 Neuerkrankungen/100 000 Einwohner/Jahr) (Abb1)

was allerdings kein Anlass zur Entwarnung ist, da die Migration aus Ländern mit hoher Tuberkulose-Inzidenz auch für die Epidemiologie in den westlichen Industriestaaten von Bedeutung ist. Besonders in den Stadtstaaten Berlin (9,3/100.000Einwohner/Jahr),

Hamburg (8,8) und Bremen (8,5) liegen die Inzidenzen deutlich über dem bundesweiten Durchschnitt von 5,3. Auch in den Bundesländern Hessen (7,2) und Nordrhein-Westfalen (6,1) sind überdurchschnittliche Inzidenzen zu verzeichnen, was in Hessen vorwiegend auf den Ballungsraum Rhein/Main-Gebiet und in Nordrhein-Westfalen auf das Rheinland sowie das Ruhrgebiet zurückzuführen ist.

Weltweit kommt es zu einem Anstieg der Resistenzrate der Tuberkuloseerreger gegen Antituberculotica der ersten Wahl (Isoniazid: INH; Rifampicin: RMP; Ethambutol: EMB; Streptomycin: SM; Pyrazinamid: PZA). Besonders gefürchtet ist hierbei die „Multi-drug-resistance“, (MDR) (Abb. 2) gegen die wirksamsten Antituberculotica INH und RMP, diese kann molekularbiologisch bereits bei Verdacht von Patienten aus Risikobereichen direkt im Untersuchungsmaterial nachgewiesen werden.

Zusätzlich kommt es zu einem Anstieg von XDR-TB-Stämmen (Extensively-Resistant TB). Diese Resistenz beinhaltet die MDR-Resistenz und eine zusätzliche Resistenz gegen ein Fluoroquinolon und eines oder mehr der folgenden i.v.-Medikamente: Amikacin, Kanamycin, Capreomycin.

Mikrobiologischer Untersuchungsgang bei Anforderung Mykobakterien:

  • Mikroskopie (nicht bei Urinen und Stuhl)
  • Kulturelle Anzucht der Erreger, bei positivem kulturellem Befund folgt die Identifizierung und Resistenzbestimmung.
  • Untersuchung mittels Nukleinsäureamplifikation (NAT), diese muss gesondert angefordert werden

1) Anzüchtung der Mykobakterien

Diese erfolgt mit einer Flüssigkultur (Bactec MGIT (Mycobacteria growth indicator tube) von BD Diagnostics) und zwei Festkulturen. Das MGIT zeigt eine schnellere Anzüchtungszeit im Vergleich zur Festkultur, Proben mit einem hohen Gehalt an Mykobakterien können schon nach 7 bis 8 Tagen positiv sein, während Festkulturen meistens zeitverzögert Wachstum zeigen

  • Zur Therapie-Verlaufskontrolle sollte frühestens nach ca. 4 Wochen eine erneute kulturelle Untersuchung angefordert werden.

2) Die Resistenzbestimmung der Tuberkulosebakterien

Diese wird im Regelfall ebenfalls mit der MGIT-Methode durchgeführt und benötigt ca. 7 – 10 Tagen. Sie kann durch die oben erwähnten molekularbiologischen Untersuchungen ergänzt werden. Folgende Antituberkulotika werden getestet: Prothionamid. Ethambutol, Isoniazid, Rifampicin und Streptomycin. Die wird vom ersten angezüchteten Stamm durchgeführt. Resistenztestung

  • Wenn nach 2-monatiger Therapie Mykobakterien weiterhin anzüchtbar sind, muss eine erneute Resistenzprüfung durchgeführt werden.

Bei resistenten Isolaten werden Medikamente der zweiten Wahl (z. B. Prothionamid, Cycloserin, Quinolone, Makrolide, Aminoglykoside etc.) ausgetestet. Hierzu werden die Isolate an das NRZ für Mykobakterien nach Borstel versanfd.

 

4) Nukleinsäureamplifikationstechniken (NAT) zum Direktnachweis von Tuberkuloseerregern im Originalmaterial

Die im Labor Limbach durchgeführten Methoden haben eine Sensitivität und Spezifität bei mikroskopisch positiven Proben bei jeweils 100%. Bei mikroskopisch negativen Proben liegt die diagnostische Sensitivität (d. h. NAT im Vergleich zu Kultur und Krankheitsgeschichte) bei 90,5%, die Spezifität bei 99%. Alle NAT-Methoden weisen eine wesentlich höhere Sensitivität als die Mikroskopie auf, sind aber weniger sensitiv als die Kultur, die daher immer mit angefordert werden sollte.

Die Untersuchung mittels NAT muss separat angefordert werden und ist indiziert bei:

 

  • Mikroskopisch negativen Proben bei klinisch begründetem V. a. eine Tuberkulose, (3 Proben von einem Patienten erhöhen die Sensitivität auf fast 100%)
  • Mikroskopisch positiven und zweifelhaften Proben (Differenzierung M. tuberculosis-Komplex und Nichttuberkulöse Mykobakterien,NTM)
  • Untersuchungsmaterial von bes. gefährdeten Patienten z.B. AIDS, Kleinkinder, generalisierte Erkrankung, V.a. tuberkulöse Meningitis
  • Schwer gewinnbaren Materialien z.B. Biopsien, Liquor
  • Bei Verdacht auf eine MDR- oder XDR-Tuberkulose und bei einer HIV-assoziierten Tuberkulose, hier sollte aus dem Originalmaterial molekularbiologisch die Resistenz auf INH und Rifampicin bestimmt werden. Bei Nachweis einer INH- und Rifampicin Resistenz, sollte eine weitere molekularbiologische Untersuchung zur Bestimmung der Resistenzgene von Fluorchinolonen, Ethambutol und Aminoglycosiden durchgeführt werden. Diese Untersuchungen müssen speziell angefordert werden! (Ergebnis liegt innerhalb eines Tages vor).

Grenzen der NAT:

  • Die NAT ist nicht geeignet zur Therapiekontrolle. (abgestorbene Keime oder DNA von geschädigten Bakterien werden auch nachgewiesen)
  • Die NAT kann keine Aussage über die Infektiosität machen!

5) Therapie und Infektionsverhütung der Tuberkulose

2012 wurden durch das Deutsche Zentralkomitee zur Bekämpfung der Tuberkulose (DZK) und die Deutsche Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin (DGP) neue Empfehlungen zur Therapie, Chemoprävention und Chemoprophylaxe der Tuberkulose im Erwachsenen- und Kindesalter herausgegeben.

Die Therapieempfehlung des DZK für die Erkrankung mit einem sensiblen Stamm M. tuberculosis lautet: (http://www.pneumologie.de/dzk/empfehlungen.html)

Erwachsene Standard-Kurzzeittherapie (6 Mon.):

  • Initialphase (2Mon.)
    Isoniazid (INH) +Rifampicin (RMP)+Pyrazinamid (PZA)+Ethambuthol (EMB) oder Streptomycin (SM)
  • Stabilisierungsphase (4 Mon.)
    Isoniazid (INH)+Rifampicin (RMP)

Kinder:

  • Initialphase (2Mon.)
    INH + RMP + PZA
  • Stabilisierungsphase (4 Mon.)
    INH + RMP

 

Die Empfehlungen zur Infektionsprävention bei Tuberkulose wurden 2012 vom DZK in der Zeitschrift „Der Pneumologe“ publiziert.

Diagnose einer Latenten-Tuberkulose Infektion (LTBI)

Interferon-Gamma-Release Assays (IGRAs)

(QuantiFERON-TB Gold In-Tube ELISA) und T-SPOT.TB ELISPOT

Nachweis der stimulierten Interferon-gamma-Ausschüttung von Mycobacterium tuberculosis-spezifischen T-Lymphozyten

In Deutschland verlaufen die meisten TB-Infektionen als latente Infektionen (LTBI) d. h. als Infektion mit Persistenz vitaler Bakterien im Organismus ohne Organbefund, bzw. ohne Erkrankung. Bei den immunologischen Testen werden die TB-spezifischen Antigene ESAT-6, CFP-10 und TB 7.7 (QuantiFeron-TB Gold-Test) bzw. ESAT-6 und CFP-10 (T-SPOT.TB) verwendet, die nur bei M. tuberculosis und M. bovis vorkommen. Sie fehlen bei den für BCG-Impfstoffe verwendeten Stämmen, sowie bei den Nichttuberkulösen Mykobakterien (NTM) (Ausnahme: M. kansasii, M. marinum, M. szulgari M. flavescens).

Testverfahren

Nachweis der Interferon-ץ-Bildung von T-Effektorzellen, die mit den oben genannten für M. tuberculosis spezifischen Antigenen stimuliert werden.
Die Blutentnahmeröhrchen des „QuantiFERON-TB Gold-Tests im Teströhrchen“ sind mit einer Kombination der o.g. Antigene beschichtet, die die T-Zellen in der Vollblutprobe des Patienten stimulieren. Bei vorausgegangenem Kontakt mit M. tuberculosis schütten die T-Zellen das Zytokin Interferon-ץ (IFN-ץ) in das Plasma aus, das mittels eines ELISA-Tests gemessen wird. Bei dem „T-SPOT.TB-Test“ werden die M. tuberculosis-spezifischen T-Zellen im peripheren Blut nachgewiesen. Die im Testansatz vorhandenen spezifischen Antigene von M. tuberculosis führen zu einer Aktivierung der Effektor-T-Lymphozyten, die mittels ELISPOT-Technologie nachgewiesen werden.

QuantiFERON-TB Gold In-Tube: Sensitivität 81-84%
Spezifität 99% (d.h. fast keine falsch pos.!)  
T-SPOT.TB: Sensitivität 88-89%, Spezifität 86%
Tuberkulin-Hautreaktion Sensitivität 70%

Zusätzlich wird die generelle Stimulierbarkeit der T-lymphozytären IFN-ץ-Bildung untersucht, um falsch negative Testergebnisse zu verhindern. Auf diese Weise ist zusätzlich auch eine Aussage hinsichtlich der T-Zell-vermittelten Immunitätslage möglich.

Ein negatives IGRA-Ergebnis schließt eine TB-Infektion nicht zu 100% aus!

Die IGRA-Teste können nicht zwischen aktiver TB und LTBI unterscheiden- Der Test ist nicht geeignet zur Therapiekontrolle

Indikationen für den Interferon-Gamma-Release Assay (IGRA):

  • Gezielte Testung nach Risiko-Kontakt mit einem Indexfall, bei Personen >15Jahre, idealerweise direkt nach Kontakt (Ausgangswert), falls dieser negativ ausfällt Wiederholung der Untersuchung nach ca. 6-8 Wochen.
  • Testung im Rahmen der verpflichtenden arbeitsmedizinischen Vorsorge
  • Suche nach einer latenten Tuberkuloseinfektion vor einer immunsuppressiven Therapie
  • Bei V.a. auf eine aktive TB als ergänzende Untersuchung, ersetzt aber nicht den kulturellen Nachweis!

Vorteile der IGRA-Teste

  • Die Teste werden durch eine frühere BCG-Impfung nicht beeinflusst
  • Infektionen mit den meisten NTM zeigen keine Kreuzreaktion im TB-Test (Ausnahme: M. kansasii, M. marinum, M. szulgari und M. flavescens)
  • Ein weiterer Besuch des Patienten in der Praxis, wie er zum Ablesen des THT notwendig ist, entfällt
  • Subjektive Einflüsse, die bei der Bewertung des THT eine Rolle spielen können, sind durch das standardisierte Testverfahren ausgeschlossen
  • Unter Berücksichtigung der Kontrollen ist der Test auch bei Patienten mit Immunschwäche (z. B. HIV) einsetzbar
  • Einsetzbar bei Kindern und Kleinkindern <5Jahre, wenn der THT positiv war und Kontakt zu Erkrankten stattgefunden hat.
Untersuchungsmaterial und Präanalytik des QuantiFeron-TB Gold-Testes
Die speziellen Abnahmeröhrchen müssen bei uns angefordert werden (Tel-Nr-06221-3432151). Bitte nur so viele anfordern wie benötigt werden, da bei uns die Spezialröhrchen nur in gleicher Anzahl wie Laborteste vorrätig sind.
  • Blut in Spezialröhrchen abnehmen (schwarze Markierungslinie), danach 10x über Kopf hin- und herdrehen, nicht schütteln, Röhrchen sollten bei Abnahme 17-25°C haben.
  • Option 1: Röhrchen vor Inkubation innerhalb 16Std. verschicken (17-27°C), Abnahme kurz vor Eintreffen des Laborkuriers.
  • Option 2: Inkubation bei 37°C für 16-24Std., danach 15 min zentrifugieren, anschl. Versendung der Röhrchen innerhalb von 3 Tagen zum Labor.
  • Die Proben nicht kühlen oder einfrieren; Lagerung und Probentransport erfolgt bei Raumtemperatur.
 
3x 1ml

Für weitere Fragen stehen wir Ihnen gerne zu Verfügung

Tuberkulose-Labor Tel.-Nr. 06221 / 34 32 126 /Tel.: 06221-3432–125

Prof. Dr. H. Hof, Dr. M. Holfelder, Dr. K. Oberdorfer, Dr. S. Schütt, Dr. R. Schwarz, Fr. Singer

Literatur:

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