Laborinformationen

Clostridium difficile

Allgemeines:
Infektionen und insbesondere auch schwere Infektionen mit Clostridium difficile (C. difficile assoziierte Durchfälle (CDAD)) nehmen weltweit zu (1, 5, 6, 12, 21). C. difficile ist ein sporenbildendes anaerobes Bakterium, mit dem 2-5% gesunde Erwachsene asymptomatisch im Gastrointestinaltrakt besiedelt sind. Gehäuft tritt eine Besiedlung bei Kindern, bei älteren Menschen und bei Krankenhauspatienten auf (1). Toxin produzierende Stämme von C. difficile (Toxin A, (TcdA): Enterotoxin, Toxin B, (TcdB): Zytotoxin) können folgende Erkrankungen hervorrufen: Leichte, wässrige Durchfälle, faulig riechende, schwere Diarrhoen, blutige Collitis, pseudomembranöse Enterocolitis, toxisches Megacolon und Kolonperforation; Todesfälle sind beschrieben. Die Expression der Toxine erfolgt über ein positives (TcdR) und negatives (TcdC) Regulator-Gen.

Die Entstehung einer C. difficile assoziierten Enterocolitis wird durch eine Antibiotikatherapie begünstigt, wobei eine unterschiedliche Gewichtung des Risikos vorliegt (6).

CDAD – Risikoeinschätzung von Antibiotika
Hohes Risiko
Clindamycin, Zweit- und Dritt-Generations Cephalosporine, Fluorochoinolone (Ciprofloxacin, Gatifloxacin, Moxifloxacin, Levofloxacin), Ampicillin und Amoxicillin
Mittleres Risiko
Trimethoprim, Tetrazykline, Imipenem und Meropenem
Geringes Risiko
Aminoglycoside, Macrolide (vor allem Clarithromycin und Azithromacin), Breitspektrum-Penicilline-Ticarcillin, Mezlocillin und Piperacillin, Vancomycin

Jedoch sind in Gesundheitseinrichtungen vielfach auch nosokomiale Übertragungen und Ausbrüche beschrieben, welche u.a. durch die Fähigkeit von C. difficile bedingt sein dürften, umweltresistente Sporen zu bilden. Die Verbreitung geschieht fäkal-oral durch Schmierinfektion über kontaminierte Hände des Personals, Gegenstände, wie z.B. Rektal-Thermometer, Blutdruckmanschetten und Flächen.

In Kanada und den USA wurde ein besonders virulenter Stamm (Ribotyp 027, NAP 1/2, Toxinotyp III) mit erhöhter Toxinproduktion und Fluorochinolonresistenz beschrieben, welcher sich dort seit 2001 in Krankenhäusern ausgebreitet hat (12, 13, 26). Dieser Stamm ist seit Mitte 2005 in Europa (Niederlande, Belgien, Frankreich) nachgewiesen (5, 22, 26) und seit April 2007 auch in Deutschland (11, 16, 28). Die erhöhte Toxinproduktion entsteht wahrscheinlich durch partielle Deletion im Gen für TcdC (6).
Des weiteren werden in Deutschland die Ribotypen 001 und 002 seit längerem angetroffen, die ebenfalls mit schweren Krankheitsbildern assoziiert sein können, auch bei diesen Stämmen ist eine Fluorochinolonresistenz nachweisbar.

Diagnostik:
Folgende Diagnostik wird im Labor Limbach durchgeführt.
Der Toxin A/B-Test für C. difficile hat im Vergleich zur Kultur eine zu geringe Sensitivität (50-70%), daher wird entweder eine parallele kulturelle Anzucht jeder Probe empfohlen oder als Screening-Test der Nachweis des C. difficile Antigens Glutamat Dehydrogenase (GDH) als ELISA, der eine ähnliche Sensitivität aufweist wie die Kultur. Der negative prädiktive Wert des GDH-Tests beträgt 99,8%. Eine C. difficile Infektion ist damit weitgehend ausgeschlossen (7, 9, 19, 20, 29). Dieses diagnostische Vorgehen wird auch in den aktuellen Richtlinien der europäischen Gesellschaft für Mikrobiologie und Infektiologie (ESCMID) empfohlen (3) und in aktuellen Publikationen bestätigt.

In einer von uns durchgeführten Studie zum Stellenwert der PCR wurden folgende Ergebnisse erzielt: Bei der Untersuchung von 249 sicher durchfälligen Stühlen (in den Laboren Limbach/HD und Fenner/HH) auf C. difficile wurde eine Sensitivität von 97,5%, eine Spezifität von 97,65%, ein positiver Vorhersagewert von 95,12% und ein negativer Vorhersagewert von 98,81% für die PCR zum Toxin-Gen-Nachweis ermittelt.

Abb.1

Daher bietet sich die PCR für den Toxin-Gen-Nachweis als Alternative zum Toxin-ELISA und zur Kultur auf C. difficile an. Mit Einsatz der PCR wird der Nachweis für C. difficile sensitiver und z. T. deutlich schneller, besonders für die Proben, die im GDH-Test positiv und im Toxin-ELISA negativ sind ( s. Abb. 1).

Zusätzlich wird bei schwerwiegenden Krankheitsbildern, Therapieversagen und bei Verdacht auf nosokomiale Häufung dringend die Anzucht empfohlen (Mitteilung an das Labor nötig!), um weitergehende Untersuchungen (Ribotyp, Toxinotyp, vergleichende Typisierung mehrerer Stämme) durchzuführen (6). Hierzu werden die angezüchteten Stämme an ein Konsiliarlabor verschickt. Die Resistenztestung erfolgt im Labor in Heidelberg. Entgegen früheren Empfehlungen soll die Stuhlprobe bis zu Abholung bei 4°C (nicht tiefgefroren!) gelagert werden und dann in der Transportbox des Fahrers versandt werden (6).

Meldepflicht
NEU: Namentliche Meldung durch den Arzt nach § 6 Abs. 1 Nr. 5a IfSG für schwer verlaufende Infektionen (Definition: siehe Flussdiagramm des Robert-Koch-Institutes) (17).
Zusätzlich nicht namentliche Meldung durch den Arzt bei gehäuftem Auftreten nosokomialer Infektionen nach §6 Abs. 3 IfSG, d.h. bei mehr als 2 betroffenen Patienten im örtlichen und zeitlichen Zusammenhang.

Therapie
Asymptomatische Patienten mit einem toxinbildendeden Stamm müssen nicht behandelt werden. Bei symptomatischen Patienten empfiehlt sich folgende Vorgehen (6).
Das Absetzen der vorbestehenden Antibiotikatherapie ist, wenn möglich, anzustreben. Mittel der Wahl zur Therapie ist Metronidazol 4x 250mg oder 3x 500mg für 10 Tage, vorzugsweise p.o., eine i.v.-Therapie ist auch möglich. Bei Rezidiv Wiederholung der Therapie oder Vancomycin oral 4x 125-250mg kombiniert mit Saccharomyces boulardii (Perenterol®) (6, 20).
Bei sehr schweren Fällen (z. B. toxisches Megacolon, Darmperforation) kann Metroniddazol i.v. mit Vancomycin über die Ernährungssonde gegeben werden. Außerdem sollte bei schwerst verlaufenden Fällen mit Vancomycin gleich begonnen werden, da die Wirkung von Metronidazol verzögert eintreten kann, da diese Substanz durch den Keim erst aktiviert werden muss (6). Im Vergleich zu Vancomycin hat Fidaxomicin (Difliclir®) eine signifikante Reduktion der Rezidivrate (13%) gegenüber Vancomycin (Rezidivrate 24,6%) gezeigt (29).

Therapieschema bei Rezidiven:
1. Woche: 4x 125 mg Vancomycin
2. Woche: 3x 125 mg Vancomycin
3. Woche: 2x 125 mg Vancomycin
4. Woche: 1x 125 mg Vancomycin
1-5. Woche: Perenterol®
Bei schwerkranken Patienten kann die doppelte Dosierung (250 mg Vancomycin) eingesetzt werden. Daneben gibt es noch die gepulste Vancomycin-Therapie (10), bei der Vancomycin (125-250 mg) jeden 2.-3. Tag für 3 Wochen gegeben wird.

Neue Medikamente sind in Erprobung, in Deutschland aber teilweise noch nicht zugelassen (15).
In einer Metaanalyse waren auch die neueren Medikamente (Bacitracin, Fusidinsäure, Rifaximin, Nitazoxanide, Fidaxomicin, Toxin bindendes Polymer: Tolevamer und Probiotika) zur Therapie der C. diff. Infektion den klassischen Therapieschemata mit Metronidazol und/oder Vancomycin nicht überlegen (2).

Maßnahmen zum Umgang mit C. difficile positiven Patienten

Räumliche Unterbringung
Einzelzimmerunterbringung in einem Zimmer mit eigener Nasszelle ist anzustreben, Kohortenisolierung ist möglich.
Vorschlag zur Umsetzung:
Bei massiven Durchfällen ist die Unterbringung in einem Einzelzimmer mit eigener Nasszelle erforderlich. Bei mäßiger Symptomatik ist ein Einzelzimmer anzustreben. Falls dies nicht möglich ist, sollen zumindest Risikopatienten (v.a. stark immunsupprimierte Patienten, Patienten mit Magensonden, Patienten unter Antibiotikatherapie, incl. Patienten nach perioperativer Antibiotikaprophylaxe) nicht im Zimmer bleiben bzw. hinzuverlegt werden.

Aufhebung der Isolierung / Kontrolluntersuchungen
Bei klinischer Besserung können die Patienten entlassen werden, unabhängig davon, ob noch Erreger ausgeschieden werden. Bisher wird vom RKI keine Aussage darüber gemacht, wie lange eine Isolierung weitergeführt werden soll, falls der Patient länger stationär bleibt. Wir empfehlen daher in Anlehnung an englischsprachige Empfehlungen, die Isolierung 3 Tage nach Ende der Symptomatik unabhängig von Kontrolluntersuchungen aufzuheben (18). Eine längere Isolierung wird nur bei Patienten mit Inkontinenz und schlechter Händehygiene angeraten.

Händehygiene
Sorgfältige Händehygiene hat nach direktem Patientenkontakt, Kontakt mit erregerhaltigem Material oder kontaminierten Flächen sowie nach Ablegen der Handschuhe vor Verlassen des Zimmers zu erfolgen (15).

Alkoholische Händedesinfektionsmittel wirken nicht sporozid, töten jedoch viele andere Infektionserreger ab (15).
Beim Händewaschen kommt es zu einer Sporenreduktion durch Abschwemmeffekt. Nach Patientenkontakt und nach Kontakt mit Faeces sind nach Ausziehen von Einmalhandschuhen zunächst die Hände zu desinfizieren und anschließend zu waschen.
Die Patienten sind zu gründlichem Händewaschen nach Toilettenbesuch anzuhalten.
Wichtig ist insgesamt eine hohe Compliance der Händehygiene !
Es gibt aber durchaus kontroverse Meinungen zu den Fragen der Händehygiene (6).

Schutzkleidung
Verwendung von Schutzkitteln und Einmalhandschuhen bei Patientenkontakt und möglichem Kontakt zu erregerhaltigen Material. Mit kontaminierten Handschuhen keine weiteren Gegenstände anfassen.
Mund-Nasen-Schutz und Haube sind nicht erforderlich.

Flächendesinfektion
Mindestens 1x tägliche Scheuerwisch-Desinfektion der patientennahen (Handkontakt-) Flächen, wie Nachttisch, Bettgestell, Nassbereich, Türgriffe. Ggf. gezielte desinfizierende Reinigung von Flächen nach Kontamination mit infektiösen Material.
Bei üblicher Anwendung von vielen VAH-gelisteten Flächendesinfektionsmitteln werden Sporen von C. difficile nicht inaktiviert. Vom RKI werden jedoch nicht zwingend sporozide Desinfektionsmittel für die desinfizierende Flächenreinigung gefordert. Für Flächen im Nassbereich, Toilette und Bad wird eine bevorzugte Anwendung von Peressigsäure-Präparaten empfohlen. In einer Studie konnte auf einer Knochenmarktransplantationsstation die Inzidenz an C. difficile assoziierter Enterocolitis durch Verwendung von Hypochlorit-Lösung als Desinfektionsmittel signifikant reduziert werden (4).
Insgesamt wird die Keimreduktion durch mechanische Reinigung jedoch für wichtiger gehalten als die Desinfektionsleistung.
Die Schlussdesinfektion erfolgt für alle Flächen im Patientenzimmer entsprechend den Angaben für die tägliche Desinfektion.

Aufbereitung von Medizinprodukten
Alle Medizinprodukte mit direktem Kontakt zum Patienten (z.B. Stethoskop, Thermometer usw.) sind patientenbezogen zu verwenden und müssen nach Gebrauch bzw. vor der Anwendung bei einem anderen Patienten desinfiziert werden.
Bei zentraler Aufbereitung ist ein Transport in geschlossenem Behälter durchzuführen. Thermische Desinfektionsverfahren sind zu bevorzugen.
In den englischsprachigen Empfehlungen wird explizit darauf hingewiesen, dass keine Rektal-Thermometer verwendet werden sollen sondern nur Einwegthermometer (18).

Ver- und Entsorgung
Abfälle im Zimmer sammeln, geschlossener Transport, evtl. Doppelsackmethode, täglich entsorgen (Abfallschlüssel AS 18 01 04)
Wäsche und Textilien sollen einem desinfizierenden Waschverfahren zugeführt werden. Für Betten und Matratzen werden wischdesinfizierbare Überzüge empfohlen.
Geschirr kann in einem geschlossenem Behältnis zur Spülmaschine transportiert werden und darin wie üblich bei ≥ 60°C gereinigt werden.
Steckbecken und Urinflaschen sind thermisch zu desinfizieren.

Transport
Untersuchungen außerhalb des Zimmers möglichst auf das notwendige Mindestmaß beschränken. Vor dem Transport Zielbereich informieren. Der Kontakt zu anderen Patienten und Besuchern ist zu vermeiden. Unmittelbar nach den Maßnahmen in der Zieleinrichtung sind die Kontaktflächen und Transportmittel vor einer erneuten Nutzung zu desinfizieren.

Literatur

  1. Ackermann G 2004. Clostridium difficile - Aktueller Stand, Teil I: Epidemiology, Pathogenese, Diagnostik, Therapie, Immunologie und Prophylaxe. Mikrobiologe 14: 125-1292.
  2. Bauer MP et al. Treatment guidance document for Clostridium difficile infection (CDI). Clin Microbiol Infect 2009; 15:1067-1079
  3. Corbach MIT et al. Data review and recommendations for diagnosing Clostridium difficile-infection (CDI) Clin Microbiol Infect 2009; 15:1053-1066
  4. Delemee M et al. 1987. Epidemiology and prevention of Clostridium difficile infections in a leukemia unit. Eur J Clin Microbiol 6:623-627
  5. Demeyer JR et al. 2005. First isolation of Clostridium difficile PCR ribotype 027, toxinotype III in Belgium. Euro Surveill 20:10(10).
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  10. 10. Halsey J 2008. Current and future treatment modalities for Clostridium difficile-associated disease. Am I Health-Syst Pharm-Vol 65, 705-715
  11. Kleinkauf N et al. 2007. Confirmed cases and report of clusters of severe infections due to Clostridium difficile PCR ribotype 027 in Germany. Euro Surveill 12: E071115.2
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  13. McDonald LC et al. 2005. An epidemic, toxin gene-variant strain of Clostridium difficile. N Engl J Med 8: 353(23):2433-41
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  17. N. N. Flussdiagramm zur Meldung (PDF, 31 KB) von schwer verlaufenden, Clostridium difficile-assoziierten Durchfallerkrankungen (CDAD) gemäß §6 Abs. 1, Nr. 5a IfSG. www. rki.de
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Stand: 2013