Laborinformationen

Verbesserte Liquordiagnostik bei der Abklärung einer Alzheimerdemenz

Einleitung:

Seit August 2014 haben wir die Diagnostik der Alzheimerdemenz (AD) um die Bestimmung des Beta-Amyloid (1-42) / (1-40)-Quotienten erweitert.

In der Liquordiagnostik findet man bei AD im Vergleich zu anderen Demenzformen charakteristischerweise erhöhte Gesamt-Tau-Protein-Werte bzw. Phospho-Tau-Werte bei gleichzeitig erniedrigtem beta-Amyloid (1-42).

Daher wird die kombinierte Bestimmung der Parameter beta-Amyloid-1-42 und Gesamt-Tau (hTau) bzw. beta-Amyloid-1-42 und Phospho-Tau (pTau) empfohlen (Empfehlungsgrad B, Evidenzebene II, S3-Leitlinie „Demenzen“).

Beide Veränderungen sind jedoch nicht spezifisch für die AD, da sie auch bei anderen neurodegenerativen -Erkrankungen vorkommen können.

Durch die zusätzliche Bestimmung des beta-Amyloid (1-42) / (1-40)-Quotienten wird die Labordiagnostik der AD deutlich verbessert, da eine bessere Abgrenzung zu anderen Demenzformen, wie der vaskulären Demenz, möglich wird.

Pathogenese:

Beta-Amyloid und Tau-Protein spielen eine zentrale Rolle in der Pathogenese der AD. Dabei kommt es zu extrazellulären beta-Amyloid-Ablagerungen (Plaques) und intrazellulären Tau-Proteinanreicherungen (Neurofibrillenbündel). Diese Veränderungen sind bereits 10-20 Jahre vor der klinischen Manifestation nachweisbar.

Beide Prozesse werden durch veränderte beta-Amyloid-Peptide ausgelöst.

a) Tau-Protein

In Neuronenzellen befinden sich Fibrillen aus Tau-Protein.

Bei der AD zerstört abnormes überphosphoryliertes Tau-Protein durch Aggregation die intrazellulären Strukturen der Mikrotubuli. Die Initiierung dieses Prozesses erfolgt über veränderte beta-Amyloid-Peptide Pyroglutamat-Abeta-Peptid bzw. pyroGlu Aβ).

b) Beta-Amyloid

Beta-Amyloide (Aβ) sind Peptide von 36-43 Aminosäuren. Sie entstehen durch die enzymatische Spaltung des Amyloid Precursor Proteins (APP), dessen Funktion unbekannt ist. Möglicherweise wirken beta-Amyloide antimikrobiell.

Bei der AD kommt es durch einen gestörten Abbau der beta- Amyloide zu deren Akkumulation.

Aβ-Monomere polymerisieren zunächst zu löslichen Oligomeren und dann zu größeren unlöslichen Polymeren wie Aβ(1-42), welche in der Nähe von Blutgefäßen als Amyloidplaques zwischen den Neuronen ausfallen.

Ursache der Beta-Amyloid- vermittelten Neurodegeneration ist sehr wahrscheinlich weniger die Plaquebildung, sondern vor allem veränderte lösliche atypische Beta-Amyloid-Oligomere, die toxisch auf Neuronen und Synapsen wirken.

Auch hier scheint eine Schlüsselrolle dem Pyroglutamat-Abeta-Peptid zuzukommen. PyroGluAβ befindet sich daher im Focus der Therapieforschung.

 

Neurodegenerationsmarker im Liquor:

1. Gesamt- Tau- Protein (hTau)

Typischerweise werden bei AD erhöhte hTau-Proteinkonzentrationen gefunden. Die Sensitivität liegt in der Literatur zwischen 60% und 95%.

Eine normale Gesamt-Tau-Proteinkonzentration spricht somit gegen das Vorliegen einer Alzheimerdemenz.

Die Spezifität liegt zwischen 85% und 90%, da erhöhte hTau-Proteinkonzentrationen auch bei zahlreichen anderen Erkrankungen mit Neuronenuntergang beobachtet werden.

Insbesondere bei der Creutzfeld-Jakob-Erkrankung werden sehr hohe hTau- Konzentrationen gemessen.

2. Phospho-Tau (pTau)

Es handelt sich um ein an Position Threonin181 hyperphosporyliertes Tau-Protein.

Es ist wesentlich spezifischer für eine AD als das Gesamt-Tau-Protein und soll vor allem bei der Creutzfeld-Jakob-Erkrankung nicht erhöht sein.

3. beta-Amyloid (1-42)

Bei der AD finden sich in der Regel deutlich erniedrigte Aβ(1-42)-Konzentrationen. Die Sensitivität und Spezifität für eine AD liegt jeweils bei rund 80%.

Aβ(1-42)- Verminderungen können schon Jahre vor Beginn der kognitiven Veränderungen messbar sein, kommen aber auch bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen vor, beispielsweise bei der Lewy-Körperchen- Demenz.

4. Beta-Amyloid (1-42) / (1-40)-Quotient

Die Aβ(1-42)- Konzentration wird nicht nur von AD-spezifischen Pathomechanismen beeinflusst, sondern hängt auch vom individuellen APP-Metabolismus und somit von der Gesamt-Aβ-Konzentration ab.

Beta-Amyloid (1-40) ist gut mit der Gesamt-Aβ-Konzentration korreliert und ist nicht mit einer AD assoziert.

Die Quotientenbildung von Aβ(1-42) / Aβ(1-40) ist daher hilfreich, Schwankungen des Aβ(1-42)- Spiegels durch nicht AD-spezifische Mechanismen auszugleichen.

Tatsächlich belegen Studien, dass durch die Berechnung des Aβ(1-42) / Aβ(1-40)-Quotienten Sensitivitäten und Spezifitäten von deutlich mehr als 90% erreicht werden können.

Präanalytik und Probenmaterial:

2 ml Liquor, tiefgefroren, in Polypropylenröhrchen entnommen

Vorsicht: beta-Amyloide adsorbieren an Glas- und Polystyrolröhrchen, was zu erniedrigten Werten führt.

 

Gesamt-Tau Phospho-Tau Aβ(1-42) Aβ(1-42) /Aβ(1-40)
(pg/ml) (pg/ml) (pg/ml) (Quotient)
Unauffällig < 290 < 61 > 650 > 0.1
Grenzwertig 290 - 452 - 550 - 650 0.1
Auffällig > 452 ≥ 61 <550 < 0.1

Beachten Sie bitte, dass die Referenzwerte herstellerabhängig sind

Literatur:

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August 2014; Version 1.0

Verantwortlich für den Inhalt:

Dr. Jan Bartel