Pathogenese:
Beta-Amyloid und Tau-Protein spielen eine zentrale Rolle in der Pathogenese der AD. Dabei kommt es zu extrazellulären Beta-Amyloid-Ablagerungen (Plaques) und intrazellulären Tau-Proteinanreicherungen (Neurofibrillenbündel). Diese Veränderungen sind bereits 10 bis 20 Jahre vor der klinischen Manifestation nachweisbar.
Beide Prozesse werden durch veränderte Beta-Amyloid-Peptide ausgelöst.
- a) Tau-Protein
In Neuronenzellen befinden sich Fibrillen aus Tau-Protein.
Bei der AD zerstört abnormes überphosphoryliertes Tau-Protein durch Aggregation die intrazellulären Strukturen der Mikrotubuli. Die Initiierung dieses Prozesses erfolgt über veränderte Beta-Amyloid-Peptide Pyroglutamat-Abeta-Peptid bzw. (pyroGlu Aβ).
- b) Beta-Amyloid
Beta-Amyloide (Aβ) sind Peptide aus 36-43 Aminosäuren. Sie entstehen durch die enzymatische Spaltung des Amyloid-Precursor-Proteins (APP), dessen Funktion unbekannt ist. Möglicherweise wirken Beta-Amyloide antimikrobiell.
Bei der AD kommt es durch einen gestörten Abbau der Beta- Amyloide zu deren Akkumulation.
Aβ-Monomere polymerisieren zunächst zu löslichen Oligomeren und dann zu größeren unlöslichen Polymeren wie Aβ(1-42), welche in der Nähe von Blutgefäßen als Amyloidplaques zwischen den Neuronen ausfallen.
Die Beta-Amyloid- vermittelte Neurodegeneration wird sehr wahrscheinlich weniger durch die Plaquebildung verursacht, sondern vor allem durch veränderte lösliche atypische Beta-Amyloid-Oligomere, die toxisch auf Neuronen und Synapsen wirken.
Auch hier scheint eine Schlüsselrolle dem Pyroglutamat-Abeta-Peptid zuzukommen. PyroGlu-Aβ befindet sich daher im Fokus der Therapieforschung.
Neurodegenerationsmarker im Liquor:
- Gesamt- Tau- Protein (hTau)
Typischerweise werden bei AD erhöhte hTau-Proteinkonzentrationen gefunden. Die Sensitivität liegt in der Literatur zwischen 60% und 95%.
Eine normale Gesamt-Tau-Proteinkonzentration spricht somit gegen das Vorliegen einer Alzheimerdemenz.
Die Spezifität liegt zwischen 85% und 90%, da erhöhte hTau-Proteinkonzentrationen auch bei zahlreichen anderen Erkrankungen mit Neuronenuntergang beobachtet werden.
Insbesondere bei der Creutzfeld-Jakob-Erkrankung werden sehr hohe hTau- Konzentrationen gemessen.
- Phospho-Tau (pTau)
Es handelt sich um ein an Position Threonin181 hyperphosphoryliertes Tau-Protein.
Es ist wesentlich spezifischer für eine AD als das Gesamt-Tau-Protein und soll vor allem bei der Creutzfeld-Jakob-Erkrankung nicht erhöht sein.
- Beta-Amyloid (1-42)
Bei der AD finden sich in der Regel deutlich erniedrigte Aβ(1-42)-Konzentrationen. Die Sensitivität und Spezifität für eine AD liegt jeweils bei rund 80%.
Aβ(1-42)- Verminderungen können schon Jahre vor Beginn der kognitiven Veränderungen messbar sein, kommen aber auch bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen vor, beispielsweise bei der Lewy-Körperchen- Demenz.
- Beta-Amyloid (1-42)/(1-40)-Quotient
Die Aβ(1-42)- Konzentration wird nicht nur von AD-spezifischen Pathomechanismen beeinflusst, sondern hängt auch vom individuellen APP-Metabolismus und somit von der Gesamt-Aβ-Konzentration ab.
Beta-Amyloid (1-40) ist gut mit der Gesamt-Aβ-Konzentration korreliert und ist nicht mit einer AD assoziiert.
Die Quotientenbildung von Aβ(1-42)/Aβ(1-40) ist daher hilfreich, Schwankungen des Aβ(1-42)- Spiegels durch nicht AD-spezifische Mechanismen auszugleichen.
Tatsächlich belegen Studien, dass durch die Berechnung des Aβ(1-42) / Aβ(1-40)-Quotienten Sensitivitäten und Spezifitäten von deutlich mehr als 90% erreicht werden können.
