Abklärung einer Alzheimerdemenz

Pathogenese:

Beta-Amyloid und Tau-Protein spielen eine zentrale Rolle in der Pathogenese der AD. Dabei kommt es zu extrazellulären Beta-Amyloid-Ablagerungen (Plaques) und intrazellulären Tau-Proteinanreicherungen (Neurofibrillenbündel). Diese Veränderungen sind bereits 10 bis 20 Jahre vor der klinischen Manifestation nachweisbar.

Beide Prozesse werden durch veränderte Beta-Amyloid-Peptide ausgelöst.

  1. a) Tau-Protein

In Neuronenzellen befinden sich Fibrillen aus Tau-Protein.

Bei der AD zerstört abnormes überphosphoryliertes Tau-Protein durch Aggregation die intrazellulären Strukturen der Mikrotubuli. Die Initiierung dieses Prozesses erfolgt über veränderte Beta-Amyloid-Peptide Pyroglutamat-Abeta-Peptid bzw. (pyroGlu Aβ).

  1. b) Beta-Amyloid

Beta-Amyloide (Aβ) sind Peptide aus 36-43 Aminosäuren. Sie entstehen durch die enzymatische Spaltung des Amyloid-Precursor-Proteins (APP), dessen Funktion unbekannt ist. Möglicherweise wirken Beta-Amyloide antimikrobiell.

Bei der AD kommt es durch einen gestörten Abbau der Beta- Amyloide zu deren Akkumulation.

Aβ-Monomere polymerisieren zunächst zu löslichen Oligomeren und dann zu größeren unlöslichen Polymeren wie Aβ(1-42), welche in der Nähe von Blutgefäßen als Amyloidplaques zwischen den Neuronen ausfallen.

Die Beta-Amyloid- vermittelte Neurodegeneration wird sehr wahrscheinlich weniger durch die Plaquebildung verursacht, sondern vor allem durch veränderte lösliche atypische Beta-Amyloid-Oligomere, die toxisch auf Neuronen und Synapsen wirken.

Auch hier scheint eine Schlüsselrolle dem Pyroglutamat-Abeta-Peptid zuzukommen. PyroGlu-Aβ befindet sich daher im Fokus der Therapieforschung.

Neurodegenerationsmarker im Liquor:

  1. Gesamt- Tau- Protein (hTau)

Typischerweise werden bei AD erhöhte hTau-Proteinkonzentrationen gefunden. Die Sensitivität liegt in der Literatur zwischen 60% und 95%.

Eine normale Gesamt-Tau-Proteinkonzentration spricht somit gegen das Vorliegen einer Alzheimerdemenz.

Die Spezifität liegt zwischen 85% und 90%, da erhöhte hTau-Proteinkonzentrationen auch bei zahlreichen anderen Erkrankungen mit Neuronenuntergang beobachtet werden.

Insbesondere bei der Creutzfeld-Jakob-Erkrankung werden sehr hohe hTau- Konzentrationen gemessen.

  1. Phospho-Tau (pTau)

Es handelt sich um ein an Position Threonin181 hyperphosphoryliertes Tau-Protein.

Es ist wesentlich spezifischer für eine AD als das Gesamt-Tau-Protein und soll vor allem bei der Creutzfeld-Jakob-Erkrankung nicht erhöht sein.

  1. Beta-Amyloid (1-42)

Bei der AD finden sich in der Regel deutlich erniedrigte Aβ(1-42)-Konzentrationen. Die Sensitivität und Spezifität für eine AD liegt jeweils bei rund 80%.

Aβ(1-42)- Verminderungen können schon Jahre vor Beginn der kognitiven Veränderungen messbar sein, kommen aber auch bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen vor, beispielsweise bei der Lewy-Körperchen- Demenz.

  1. Beta-Amyloid (1-42)/(1-40)-Quotient

Die Aβ(1-42)- Konzentration wird nicht nur von AD-spezifischen Pathomechanismen beeinflusst, sondern hängt auch vom individuellen APP-Metabolismus und somit von der Gesamt-Aβ-Konzentration ab.

Beta-Amyloid (1-40) ist gut mit der Gesamt-Aβ-Konzentration korreliert und ist nicht mit einer AD assoziiert.

Die Quotientenbildung von Aβ(1-42)/Aβ(1-40) ist daher hilfreich, Schwankungen des Aβ(1-42)- Spiegels durch nicht AD-spezifische Mechanismen auszugleichen.

Tatsächlich belegen Studien, dass durch die Berechnung des Aβ(1-42) / Aβ(1-40)-Quotienten Sensitivitäten und Spezifitäten von deutlich mehr als 90% erreicht werden können.

Präanalytik und Probenmaterial:

2 ml Liquor, tiefgefroren, in Polypropylenröhrchen entnommen

Vorsicht: beta-Amyloide adsorbieren an Glas- und Polystyrolröhrchen, was zu erniedrigten Werten führt.

Beurteilung:

In der Liquordiagnostik findet man bei AD im Vergleich zu anderen Demenzformen charakteristischerweise erhöhte Gesamt-Tau-Protein-Werte bzw. Phospho-Tau-Werte bei gleichzeitig erniedrigtem Beta-Amyloid (1-42).

Daher wird die kombinierte Bestimmung der Parameter Beta-Amyloid-1-42 und Gesamt-Tau (hTau) bzw. Beta-Amyloid-1-42 und Phospho-Tau (pTau) empfohlen (Empfehlungsgrad B, Evidenzebene II, S3-Leitlinie „Demenzen“).

Beide Veränderungen sind jedoch nicht spezifisch für die AD, da sie auch bei anderen neurodegenerativen -Erkrankungen vorkommen können.

Durch die zusätzliche Bestimmung des Beta-Amyloid (1-42) / (1-40)-Quotienten wird die Labordiagnostik der AD deutlich verbessert, da eine bessere Abgrenzung zu anderen Demenzformen, wie der vaskulären Demenz, möglich wird.

 

Gesamt-Tau

Phospho-Tau

Aβ(1-42)

Aβ(1-42) /Aβ(1-40)

 

(pg/ml)

(pg/ml)

(pg/ml)

(Quotient)

Unauffällig

< 466

< 61

> 650

> 0.1

Grenzwertig

466 - 614

-

550 - 650

0.1

Auffällig

> 614

≥ 61

<550

< 0.1

Beachten Sie bitte, dass die Referenzwerte herstellerabhängig sind

 STAND: 11/2017

 

Zum Fachbereich Diagnostik von ZNS-Erkrankungen

 

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August 2014; Version 1.0

Verantwortlich für den Inhalt:

Dr. Jan Bartel

 

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